SISTEMA IMUNITÁRIO
O sistema imunitário (também conhecido como sistema imunológico) compreende todos os mecanismos pelos quais um organismo multicelular se defende de invasores internos, como bactérias, vírus ou parasitas.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou não específicos, como a protecção da pele, a acidez gástrica, as células fagocitárias ou a segregação de lágrimas; e o sistema imunitário adaptativo, como a acção direccionada dos linfócitos e a sua produção de anticorpos específicos.

Mecanismos inatos não específicos
O sistema inato é composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma não específica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratégias de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos.

Barreiras físicas
A pele é a principal barreira. A sua superfície lipofílica é constituída de células mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara, criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias.
O ácido gástrico é uma poderosa defesa contra a invasão por bactérias do intestino. Poucas espécies são capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estômago.
A saliva e as lágrimas contêm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das bactérias.
No intestino, as numerosas bactérias da flora normal, competem com potenciais patogénios por comida e locais de fixação, diminuindo a probabilidade de estes últimos se multiplicarem em número suficiente para causar uma doença. É por isso que o consumo de demasiados antibióticos orais pode levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.
O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA.

Fagócitos
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções celulares (pseudópodes) de forma direccionada, englobando uma partícula ou microorganismo estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a partícula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções bacterianas, já que vírus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto os fagócitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos for grande, poderão ambos, fagócitos e bactérias, ficar presos num liquido pastoso e rico em proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reactivas de oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.
Algumas bactérias como o Mycobacterium tuberculosis, que causa a tuberculose, têm mecanismos de defesa contra a digestão após fagocitose, e sobrevivem dentro do fagócito parasitando-o e escondendo-se aí dos linfócitos.

Fagócitos e células relacionadas:
Neutrófilo: é o mais abundante dos fagócitos e é sempre o primeiro a chegar ao local da invasão. Fagocita e mata as bactérias.
Macrófago: célula gigante, a forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar muito mais bactérias que o neutrófilo. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição das bactérias que o neutrófilo, mas vive menos tempo, tendo de ser formado de novo a partir de monócitos em cada infecção.
Basófilo e Mastócito são células pouco fagocíticas que libertam histamina e são importantes em algumas reacções alérgicas (como a asma) e também na defesa dos parasitas. São activadas por um tipo de anticorpo, a IgE.
Eosinófilo: célula não fagocítica mas relacionada ao neutrófilo. Importante na defesa contra parasitas.
Os neutrófilos, eosinófilos e basófilos também são conhecidos como polimorfonucleados (devido aos seus núcleos lobulados) ou granulócitos.

Sistema complemento
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias, ou são activados por anticorpos ligados a bactérias. Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um poro, pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da célula).
Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, activando o complemento e a fagocitose.

Resposta inflamatória
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reacção inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (tumefacção), dor e perda da função.
A inflamação é desencadeada por factores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos. Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos.

Sistema imunitário adaptativo ou específicoTodo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controlo de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam. Esta diversidade de receptores não caberia no genoma da célula, e milhões de genes, cada um para cada receptor possível, não seria prático. O que acontece é que há algumas famílias de genes, tendo cada uma vários membros ligeiramente diferentes. Através de um processo especial e único nas células humanas, estes genes nos linfócitos recombinam-se, um de cada família, num único gene, de forma totalmente aleatória.

Os linfócitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possíveis de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possível. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efectoras com o receptor específico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antigénio mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras.
O sistema imunitário especifico é controlado e efectuado largamente pelos linfócitos. Há vários tipos de linfócitos.

Linfócitos B e produção de anticorpos
Estrutura dos anticorpos, com duas regiões de ligação ao antigénio e uma região constante de interacção com leucócitos
Os linfócitos B possuem um BCR, que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos gânglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possível há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação especifica antigénio-receptor e se o linfócito for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+ (reguladores), eles multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.
Os anticorpos são assim proteínas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antigénios na superficie de bactérias, vírus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor directamente (cobrindo a superfície de um vírus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); activar o sistema complemento de forma a lisa-los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruírem as células identificadas pelo anticorpo.

Os linfócitos que produzem anticorpos algo eficazes (do tipo IgM) ainda sofrem novo processo de selecção nos folículos linfóides. Aí, multiplicam-se rodeadas de linfócitos T CD4+ que secretam citocinas, as quais induzem por mecanismos complexos altas taxas de mutação nos seus genes dos anticorpos. Depois destroem os linfócitos B que produzem anticorpos com menor afinidade para o antigénio e estimulam a divisão dos que têm maior afinidade (graças a mutações fortuitas), podendo esta no final ser muitas vezes superior nos sobreviventes.
Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos sanguíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD têm funções ainda desconhecidas.......

Linfócito T8 e citotoxicidade
Os Linfócitos T CD8+ são os linfócitos citotóxicos. Eles têm cada um, um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatoriamente numa fase de recombinação genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam péptidos (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8+, esta última desencadeara a morte da célula que apresenta o péptido.
Todos os linfócitos T CD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8+ reconhece um antigenio não-self com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rebentando osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8+ em circulação no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possíveis não-self. Normalmente o linfócito T CD8+ naive só mata as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4+ (reguladores: ver mais à frente). Se um linfócito T CD8+ com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser activadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4+, após reconhecimento do péptido para o qual são especificas apresentado por uma molécula de MHC classe I.

Fagócitos
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também são efectores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos. Os monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além disso são atraídos por outras citocinas e factores libertados de células em locais de infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob controlo dos linfócitos, os macrófagos são responsaveis por algumas reacções imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reacção ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos macrófagos de morfologia epitelial em volta do núcleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor. A micobactéria da tuberculose não se pode disseminar e permanece localizada. Hoje mil milhões de pessoas saudáveis têm micobactérias controladas dessa forma nos seus pulmões (visível nas radiografias). Só naqueles poucos que têm um episódio de grande debilidade imunitária é que o organismo escapa e se inicia a tuberculose propriamente dita. O abcesso é semelhante mas em redor de um cisto/quisto de pús. É importante para sequestrar bactérias piogénicas cuja toxicidade mata os fagócitos (formando o pús) e não permite a limpeza eficaz.

Linfócito T4 e supervisão da resposta
Os Linfócitos T4 ou helper, são os controladores de toda a resposta imunitária. São eles que "decidem" que reacções desenvolver a uma invasão, activando ou inibindo todas as outras células imunitárias através de citocinas (espécie de hormonas ou mediadores moleculares). Daí que na doença que ataca os próprios T4, a SIDA/AIDS, todo o sistema imunitário colapse.
Os linfócitos T4 conseguem decidir se há invasão ou não porque cada um deles contém um receptor gerado aleatoriamente o TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas membranar). Todos os fagócitos e ainda algumas outras células como as células dendriticas ou de Langerhans, depois de digerir as proteínas do invasor, apresentam péptidos (pedaços) delas numa proteína membranar, o MHC II (major histocompatibility complex). Os TCR dos T4 ligam-se a essas MHC2 com péptido e se a ligação for eficaz, libertam citocinas. Nenhum linfócito T4 tem receptores para proteínas do próprio corpo porque esses foram destruídos na sua fase de desenvolvimento no Timo. Se os níveis dessas citocinas forem suficientemente altos, e se outros factores menos bem conhecidos existirem no sangue, o T4 "decide" que há uma invasão e de que tipo é, dando origem a uma resposta imunitária especifica. Ele então produz outras citocinas estimulando todas as outras células para o tipo de resposta apropriado. Tal como todos os outros linfócitos, os T4 estimulados multiplicam-se e alguns servem de células-memória para mais rápida resposta ao mesmo invasor no futuro.
Há basicamente dois tipos de células T4 helper, correspondendo a dois tipos de resposta. Não se sabe exactamente o que desencadeia um tipo ou o outro. A resposta TH1 caracteriza-se por produção de citocinas como IL-2, IFN-gama e TNF-beta. Há activação dos macrófagos e da fagocitose, e dos mecanismos citotóxicos (linfócitos T), levando a extensa destruição das zonas infectadas. É eficaz na eliminação dos patogénios intracelulares (vírus e bactérias intracelulares). Na resposta TH2 há secreção de IL-4 e IL-5. Caracteriza-se pelo estimulo da produção de anticorpos pelos linfócitos B. É eficaz contra organismos que circulem no sangue, como bactérias extracelulares e parasitas.

Que resposta, TH1 ou TH2, é produzida, tem importância para a progressão da infecção. Por exemplo na Lepra, uma infecção pela bactéria intracelular Mycobacterium leprae, a resposta TH1 é extremamente eficaz e os danos são mínimos (lepra tuberculoide); mas se for activada uma resposta TH2, ineficaz contra organismos intracelulares, surge a lepra comum, com danos profundos e desprendimento de pele (lepra lepromatosa).
Há ainda um terceiro tipo de linfócito T regulador, os linfócitos supressores, que limitam e suprimem a reacção imunitária, um mecanismo muito importante considerando a destruição extrema que o sistema imunitário pode produzir.

Outras células
Linfócitos Natural-Killer: os NK são linfócitos pouco específicos que tal como os T8 são citotóxicos, destruindo células humanas e outras que apresentem sinais de invasão interna. São importantes na destruição das células humanas com antigénios não-self (por infecção viral ou neoplasia) e que são atacadas por anticorpos específicos. Não se conhecem bem as suas funções em detalhe.

Citocinas
As citocinas são hormonas do sistema imunitário que permitem às células comunicar entre si e com outras de outros órgãos. São um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais importantes:
IL-1: libertadas aquando de infecções. Produzem nos centros cerebrais regulatórios febre, tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamação, estimulam os linfócitos T. A sua acção é responsável por estes sintomas comuns na maioria das doenças. No cérebro há libertação de prostaglandina E2, que estimula o centro da temperatura, aumentando a sua configuração. A aspirina inibe a formação da prostaglandina (bloqueia a enzima que a produz) e é por isso que diminui a febre e mal estar nas afecções virais.
IL-2: estimula a multiplicação dos linfócitos T e B.
IFN-alfa: Interferon. Activa as células em estado de "alerta viral". Produção diminuída de proteínas, aumento de enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla hélice de RNA típica dos vírus) e aumentam também a apresentação de péptidos internos nos MHC I aos linfócitos. Estimula os linfócitos NK e T8.
IFN-gama: Activa os macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamação, e estimula a resposta TH1, inibindo a TH2.
TNF-beta: activa os fagócitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
IL-4: estimula multiplicação dos linfócitos B; produção de anticorpos, resposta do tipo TH2.
IL-5: estimula multiplicação e diferenciação de linfócitos B; produção de IgA e IgE, alergias.
Outras.

Órgãos linfóides
A medula óssea é o local onde se situam as células estomáticas, que dão origem a todas as células do sistema imune e ainda das plaquetas e eritrócitos. É ainda o local de maturação de todas estas células, com excepção dos linfócitos T.
O Timo é o local de maturação dos linfócitos T.
Os gânglios linfáticos são órgãos pequenos com forma de feijão, situados em todo o corpo. Eles contêm linfócitos B e linfócitos T4 e T8, e são os locais de recolha de antigénios (filtração) da linfa. Aí se organizam e controlam as defesas e formam folículos linfóides onde os linfócitos B com receptores específicos para os antígenos se maturam em plasmócitos produtores de anticorpos. Aí também se maturam os linfócitos T8 específicos do antígeno em linfócitos citotóxicos. As células apresentadoras de antigénios como célula de Langerhans e os fagócitos afluem aos gânglios para apresentar antigénios recolhidos (ou fagocitados) da periferia aos linfócitos.
O Baço é um órgão filtrador do sangue contendo folículos semelhantes aos dos gânglios linfáticos (que filtram a linfa).
O Fígado é primariamente um órgão metabólico, mas também alberga muitos fagócitos e é ele que produz as proteínas imunitárias como o sistema complemento. Controla as invasões intestinais, já que filtra todo o sangue proveniente do intestino, pela veia porta.
O Intestino e os Brônquios são importantes órgãos imunitários. Contêm uma camada com folículos linfóides (o MALT -mucosa associated lymphoid tissue ou BALT), plenos de linfócitos, que reagem aos antigénios e outras reacções contra eles. Controlam também a flora normal de bactérias intestinais.
As tônsilas (amígdalas) são aglomerados de tecido linfóides em redor da entrada da faringe, controlando os invasores que entram pela boca.
Alergias, doença auto imune, leucemias e transplantes
As alergias são reacções imunitárias a um antígeno estranho despropositadas. No indivíduo alérgico, o sistema imunitário não consegue distinguir alguns antígenos não-self inócuos, como grãos de pólen, de antígenos pertencentes a invasores perigosos. Logo gera-se uma reacção imunitária a estímulos que não põem a integridade do indivíduo em risco.
As doenças auto-imunes são devidas à perda da capacidade dos linfócitos em distinguir os antigénios self dos não-self. O sistema ataca as próprias células do corpo, julgando-as invasoras. É possível que muitas destas doenças, sejam devido à má função das células que destroem os linfócitos com receptores reactivos ao self.
Por razões ainda não conhecidas, as mulheres sofrem mais do que os homens com a maioria das doenças auto-imunes (como lúpus, artrite reumatóide e esclerose múltipla), que são aparentemente mais prováveis em pessoas com determinados genes MHC, que apresentam os péptidos self de forma mais críptica aos linfócitos. Há poucas doenças auto-imunes que atingem mais homens que mulheres, como a espondilite anquilosante.
As leucemias (na medula óssea e sangue) e linfomas (nos gânglios linfáticos) são neoplasias (ou seja cancro) das células do sistema imunitário. Elas decorrem muitas vezes com efeitos auto-imunes e de imunodeficiência e são altamente invasivas, já que circulam livremente pelo sangue e linfa.
A rejeição de transplantes deve-se ao facto de as proteínas MHC da pessoa que doa o órgão serem diferentes (há grande variabilidade dos genes MHC, uma característica que protege a humanidade das infecções: há sempre alguém que sobrevive por ter um MHC que apresente os péptidos invasivos suficientemente cedo). Os linfócitos interpretam um péptido self apresentado por uma MHC de conformação diferente da habitual como sendo não-self, e matam as células do órgão transplantado. Este problema é reduzido com escolha de pessoas com MHC semelhantes para doações de órgãos (frequentemente irmãos, pais e filhos), e pode ser algo controlada com imunosupessores como os glucocorticóides.

Farmacologia e vacinas
Vacina oral anti-poliomielite administrada a criança
As vacinas consistem na administração de antigénios pertencentes a um vírus ou bactéria no sistema imunitário, de forma a estimular os linfócitos com receptores específicos para eles e criar células de memória, que destruam rapidamente o invasor no futuro, caso ele surja.
Os glucocorticóides são imunosupessores potentes. Os AINEs são menos potentes mas são eficazes na supressão da inflamação.